神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor,NET)

獨特的形態(tài)學(xué)、免疫組化、超微結(jié)構(gòu)和分子學(xué)特征WHO或其它分類，分別在不同系統(tǒng)中進行分類，分別歸類于各個系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)類型，具有神經(jīng)分化和內(nèi)分泌形態(tài)特征，發(fā)生部位廣泛，可以表現(xiàn)出多種形態(tài)學(xué)特點 。

內(nèi)分泌（endocrine）

內(nèi)分泌（endocrine）最早是相對外分泌概念而提出的，由C.Bermard（1859年）所命名。

外分泌（exocrine）指的是分泌物進入管腔，不經(jīng)血循環(huán)發(fā)揮作用的分泌方式，有些腺體的分泌物通過導(dǎo)管排出體外或引至體內(nèi)的其他部分，具有外分泌的腺體叫外分泌腺，如唾腺、胃腺等等。有些腺體或器官能分泌激素，不通過導(dǎo)管，由血液帶到全身，從而調(diào)節(jié)機體的生長、發(fā)育、生理機能，這種分泌方式叫做內(nèi)分泌，即機體組織所產(chǎn)生的物質(zhì)不經(jīng)導(dǎo)管而直接分泌于血液（體液）中的現(xiàn)象，進行內(nèi)分泌的腺體或器官稱為內(nèi)分泌腺或內(nèi)分泌器官 。

內(nèi)分泌系統(tǒng)

經(jīng)典概念：由機體內(nèi)一群特殊化的細胞組成的內(nèi)分泌腺（endocrine gland）或內(nèi)分泌器官，包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺、胰島、胸腺及松果體等。由無導(dǎo)管腺體細胞所分泌的一種或幾種活性因子，即分泌的產(chǎn)物為激素，直接分泌到血液中，通過血液循環(huán)運輸?shù)桨薪M織或靶器官，與遠端靶細胞表達的相應(yīng)受體結(jié)合，介導(dǎo)全身性反應(yīng)，促進其生理、生化應(yīng)答。

生理功能表現(xiàn)上，內(nèi)分泌系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)是緊密聯(lián)系的，在很多機能的實現(xiàn)上，密切配合，相互作用，調(diào)節(jié)機體各種功能，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，以適應(yīng)機體內(nèi)外環(huán)境的各種變化。

內(nèi)分泌系統(tǒng)間接或直接地接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，有人把內(nèi)分泌系統(tǒng)看成是中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個環(huán)節(jié)，內(nèi)分泌系統(tǒng)也可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動。

研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)功能聯(lián)系的學(xué)科，稱為神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)。 

內(nèi)分泌細胞

各內(nèi)分泌腺以及散布于全身的內(nèi)分泌細胞（endocrine cells,EC）共同構(gòu)成的信息傳遞系統(tǒng)，釋放具有高效能的特殊生物活性的化學(xué)物質(zhì)即激素來調(diào)節(jié)靶細胞（或者靶組織、靶器官）活動。

新的認識：內(nèi)分泌領(lǐng)域不斷擴大，如胃腸道激素和神經(jīng)激素等發(fā)現(xiàn)，改變了經(jīng)典的內(nèi)分泌系概念，位于身體不同部位，具有不同構(gòu)造的內(nèi)分泌腺和內(nèi)分泌細胞。人體內(nèi)分泌細胞有產(chǎn)生激素的共同基因，有合成和分泌激素的潛能，只是它們在不同的部位，表達的方式和數(shù)量不同而已。 

神經(jīng)內(nèi)分泌細胞

一百多年前，德國消化生理學(xué)家Heiden-hain發(fā)現(xiàn)嗜鉻細胞，1924年Vanish認為內(nèi)分泌細胞和交感神經(jīng)細胞同源

1938年Feyter提出內(nèi)分泌細胞廣泛分布在胃腸、肺等器官（DES），1968年，Pearse發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)APUD細胞，稱彌散內(nèi)分泌細胞，認為是由腦內(nèi)肽類神經(jīng)細胞和消化管內(nèi)分泌細胞所分泌的，如胃有分泌胃泌素的G細胞、十二指腸有分泌腸促胰肽的S細胞和分泌胃性抑制肽的細胞等等，把這類細胞歸屬于彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，稱為APUD系統(tǒng)。彌散內(nèi)分泌細胞、APUD細胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細胞實際上同一類細胞，共同特點：彌散分布、具有帶膜的胞漿分泌顆粒以及分泌胺類或肽類激素。Pearse認為APUD細胞從胚胎發(fā)生期的外胚層神經(jīng)嵴發(fā)生的，游走到不同器官，分布至原始上皮細胞之間，所有的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞均具有共同的胚胎源性，從而提出神經(jīng)嵴學(xué)說，根據(jù)分泌細胞的這種特性，稱其為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞

一些實驗胚胎學(xué)研究：全身彌漫性內(nèi)分泌系統(tǒng)的所有細胞，并非均來自神經(jīng)嵴，而是隨部位不同，具有不同的起源，不認同內(nèi)分泌細胞來源于外胚層的假設(shè)，內(nèi)分泌細胞與神經(jīng)嵴無關(guān)，與其它的上皮細胞一樣來源于內(nèi)胚層。

70年代末期，認為消化管神經(jīng)內(nèi)分泌細胞主要起源于消化管腺體底部的全能干細胞，干細胞具有向腺上皮及內(nèi)分泌細胞雙向分化的功能，提出可以將神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的 “神經(jīng)”二字刪除稱為內(nèi)分泌細胞。

從認識神經(jīng)內(nèi)分泌細胞本質(zhì)和目前大家的共識和習(xí)慣來看，為了明確其神經(jīng)與上皮雙向分化的特點，認為還是稱其為神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。

全身各處均分布神經(jīng)內(nèi)分泌細胞

兩種形式：較集中地成群分布，聚集成堆或形成小腺體結(jié)構(gòu)，形成內(nèi)分泌器官，如胰腺、垂體等；在傳統(tǒng)內(nèi)分泌器官外有些神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，廣泛分布在消化管、肺等器官。

神經(jīng)內(nèi)分泌小體：神經(jīng)內(nèi)分泌細胞單個散在于其它組織的細胞之間，或約100個左右細胞聚集，有神經(jīng)支配。如支氣管樹至肺泡上皮細胞之間有較多神經(jīng)內(nèi)分泌細胞(每2500個上皮細胞之間就有一個神經(jīng)內(nèi)分泌細胞)，除了肺和消化管可看作一個內(nèi)分泌器官外，在皮膚、甲狀腺、喉、鼻腔、胸腺、副神經(jīng)節(jié)、乳腺、前列腺、膀胱、肝、膽道、子宮、卵巢及軟組織、腹膜后等處，均有神經(jīng)內(nèi)分泌細胞存在，形成彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（DNES）。

有人認為：提出彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)概念，把神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)統(tǒng)一起來構(gòu)成一個整體，共同調(diào)節(jié)機體生理活動的平衡。彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分為中樞和周圍兩大部分，中樞部分包括下丘腦-垂體軸的細胞和松果體細胞，周圍部分包括分布在消化系統(tǒng)中的胃、胰、肝臟、膽囊、闌尾、結(jié)直腸及呼吸、泌尿生殖道等的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。

神經(jīng)內(nèi)分泌細胞形態(tài)多樣，大小不一，在結(jié)構(gòu)上，含有大量致密核心的神經(jīng)分泌顆粒（NSG)，缺乏軸突和突觸

內(nèi)分泌細胞大多呈錐形、柱形、圓形、梭形、不規(guī)則形等。細胞內(nèi)含的大量神經(jīng)分泌顆粒，均分布在核和基底之間，屬于基底顆粒細胞（basal granular cell）。分泌顆粒中含肽或胺類激素，大多在細胞基底面釋入固有層中的毛細血管，經(jīng)血液循環(huán)運送并作用于靶細胞。

開放型細胞：大部分神經(jīng)內(nèi)分泌細胞基底部膨大，頂部狹窄，頂端面向腺腔游離面，有絨毛突起，伸入消化管內(nèi)，微絨毛可直接感受消化管內(nèi)食物的刺激和pH變化等一系列化學(xué)信息的刺激從而引起細胞的分泌活動。

閉合型細胞：少數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞頂部被相鄰細胞覆蓋而未露出腔面，無微絨毛，與管腔無直接接觸，受運動的機械刺激或其它激素的調(diào)節(jié)而改變其內(nèi)分泌狀態(tài)，由神經(jīng)興奮或周圍內(nèi)環(huán)境變化而調(diào)節(jié)，與食物成分無關(guān) 。

腸腺APUD細胞NSG 電鏡                                   胃竇粘膜內(nèi)G細胞（開放型細胞），細胞頂端的絨毛

封閉型內(nèi)分泌細胞 電鏡

神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，在HE染色切片上不易辯認，采用Grimelius嗜銀染色等方法，少數(shù)種類的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可被顯示。目前主要用免疫組織化學(xué)方法標記嗜鉻粒蛋白A（chromgranin,CgA）及突觸素（Synaptophysin），另外也可以用CD56、S-100、PGP9.5及神經(jīng)特異性烯醇酶（neuronspecific enolase,NSE）等等標記。

電鏡觀察：神經(jīng)內(nèi)分泌細胞核呈圓形或卵圓形，有的有切跡，位于細胞基底上部或中央，光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)較粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)多，游離核糖體豐富，線粒體中等量，可見微管及中絲蛋白、糖原顆粒及多泡小體，細胞頂端表面及細胞間腔隙可見微絨毛。特征性的是在細胞基底部或突起內(nèi)所見的神經(jīng)分泌顆粒 (NSG)。根據(jù)其內(nèi)容物的不同,大小、形狀亦有所不同。一般為圓形,直徑100～180nm,有清楚界膜及亮?xí)?核心為高電子密度。對確定內(nèi)分泌腫瘤具有決定意義。

神經(jīng)內(nèi)分泌細胞是一類具有特定性質(zhì)的細胞，總體上是彌散分布全身多處，分布形式可以是成器官的，也可以是在器官中成團聚集，由于各種檢查手段的發(fā)展，對于其認識水平有了很大提高。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

彌散分布于機體許多器官和內(nèi)分泌腺中由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所發(fā)生的腫瘤。發(fā)病率較低，相對生長緩慢，侵襲性較弱，有一個相對無痛性的臨床過程。腫瘤細胞具有多向分化和分泌多種活性激素的能力，在組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，在腫瘤生物學(xué)行為方面和對藥物治療的反應(yīng)性上也存在顯著差異。